จิตติพจน์ วิริยะโรจน์ ได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกวุฒิสภาจังหวัดศรีสะเกษ ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2549 และการเลือกตั้ง พ.ศ. 2551

ในปี พ.ศ. 2551 ได้รับการเลือกตั้งเป็นประธานกรรมมาธิการกิจการองค์กรตามรัฐธรรมนูญและติดตามการบริหารงบประมาณ วุฒิสภา จำนวนติดต่อกัน 4 วาระ เป็นเวลา 6 ปี ทำหน้าที่ตรวจ ติดตาม การปฏิบัติหน้าที่ขององค์กรตามรัฐธรรมนูญ อันได้แก่ กกต. ปปช. สตง. องค์กรอัยการ เป็นต้น รวมทั้งมีหน้าที่ตรวจสอบติดตามการบริหารงบประมาณของรัฐ หน่วยงานของรัฐ และรัฐวิสาหกิจทุกหน่วยงานที่มีการใช้งบประมาณแผ่นดิน

ในปี พ.ศ. 2553 หลังจากที่มีการสลายการชุมนุมที่ราชประสงค์ ได้รับเลือกตั้งเป็นประธานกรรมการติดตามสถานการณ์บ้านเมือง วุฒิสภา โดยมี นายวิชาญ ศิริชัยเอกวัฒน์ ส.ว.สรรหา นายโคทม อารียา ผอ.ศูนย์ศึกษาและพัฒนาสันติวิธี มหาวิทยาลัยมหิดล พล.อ.เอกชัย ศรีวิลาศ ผอ.สำนักสันติวิธีและธรรมาภิบาล สถาบันพระปกเกล้า เป็นรองประธาน โดยคณะกรรมการมีหน้าที่ ตรวจสอบ ติดตาม ค้นหาความจริง และหาทางออกเกี่ยวกับวิกฤตการณ์อันเนื่องมาจากการสลายการชุมนุมในครั้งนั้น การทำงานของคณะกรรมการใช้เวลานานกว่า 2 ปี แต่รายงานของคณะกรรมการติดตามสถานการณ์บ้านเมืองถูกระงับมิให้มีการเผยแพร่ต่อสาธารณะชน

นอกจากนี้ ยังได้รับเลือกตั้งเป็นประธานกรรมาธิการวิสามัญพิจารณากฎหมายที่สำคัญหลายฉบับ เช่นพ.ร.บ.องค์กรอัยการและพนักงานอัยการ พ.ศ. 2553 พ.ร.บ.ประกอบรัฐธรรมนูญว่าด้วยการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรและการได้มาซึ่งวุฒิสภา พ.ศ. 2554 พ.ร.บ.ประกอบรัฐธรรมนูญว่าด้วยคณะกรรมการการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 และพ.ร.บ.ประกอบรัฐธรรมนูญว่าด้วยพรรคการเมือง พ.ศ. 2554 เป็นต้น